Gastritis crónica

La causa más frecuente de gastritis crónica en todo el mundo es la infección por Helicobacter pylori, un patógeno microbiano que infecta a alrededor del 50% de la población mundial. H. pylori es una espiroqueta gramnegativa que vive dentro de las criptas gástricas.

 

 

Secreta ureasa, que convierte la urea en amoníaco, lo que neutraliza el ácido clorhídrico del estómago. Las células G del antro gástrico producen gastrina, que es inhibida por el medio habitualmente ácido del estómago. La pérdida del pH bajo disminuye el mecanismo de retroalimentación negativa, y las concentraciones de gastrina permanecen elevadas. Se reclutan diversas células y citocinas inflamatorias, con la consiguiente gastritis crónica. La inflamación crónica resultante perpetúa la supresión ácida por atrofia celular. Un pequeño porcentaje de pacientes (< 15%) —pacientes con inflamación crónica del antro gástrico— presentan menor producción de somatostatina. La somatostatina es responsable de inhibir la producción de gastrina. Cuando se elimina esta retroalimentación, aumentan las concentraciones de gastrina.
 

Cambios histológicos
 

La vía de Correa describe los distintos pasos de los cambios que tienen lugar desde el tejido normal hasta el cáncer gástrico. Al principio, un individuo tiene una mucosa gástrica normal, que evoluciona a gastritis superficial, quizá bajo la influencia de H. pylori o de la sal.
A continuación, aparece de manera gradual inflamación crónica, y recluta diversas células inmunitarias. La inflamación crónica se denomina gastritis  atrófica después de que se produzcan ciertos cambios histológicos. Durante esta fase, hay proliferación bacteriana excesiva, debido a la aclorhidria y a la hipergastrinemia. La aparición de gastritis atrófica es el paso crítico para la evolución a cáncer. Luego, las células de la mucosa presentan metaplasia seguida de cambios displásicos. Por último, aparece el carcinoma como consecuencia de
estas alteraciones.
Las células de la mucosa que se convierten en células atróficas pierden sus glándulas oxínticas. Las glándulas oxínticas contienen células parietales, que son responsables de la secreción de ácido clorhídrico y de factor intrínseco. Los cambios observados en la atrofia se denominan metaplasia seudopilórica o metaplasia con expresión de polipéptido espasmolítico. Se considera que la pérdida de células parietales altera el crecimiento y la diferenciación de las células gástricas. Esta pérdida de la regulación determina que las células presenten metaplasia intestinal adicional. Las glándulas gástricas son reemplazadas por quistes tubulares rectos, que contienen células caliciformes y absortivas. En la metaplasia gástrica, la lámina propia muestra infiltración histológica por células inflamatorias.
 

Manifestaciones clínicas
 

Los individuos infectados por H. pylori tienden a adquirir la bacteria en etapas tempranas de la vida, y luego, esta persiste. La mayoría de los individuos infectados permanecen asintomáticos durante toda la vida.
Los pacientes pueden buscar tratamiento si la infección provoca síntomas. Por lo general, hay una fase prolongada de gastritis crónica con síntomas mínimos. Si aparece enfermedad ulcerosa, la prevalencia alcanza un máximo histórico en la tercera o la cuarta décadas de la vida. Alrededor del 10% presentan enfermedad ulcerosa (gástrica o duodenal). De este porcentaje, el 1-3% evolucionan a carcinoma gástrico varias décadas más adelante por la vía descrita antes. Los  pacientes que presentan úlceras duodenales parecen estar protegidos del cáncer
gástrico por los niveles más altos de ácido. La infección por H. pylori sola es insuficiente para causar cáncer gástrico. De las úlceras gástricas y duodenales, el 85% se deben a infección por H. pylori. Estos pacientes también tienen una probabilidad 3,5 veces mayor de presentar enfermedad ulcerosa péptica. Por último, la infección causa una intensa respuesta inflamatoria con incapacidad de resolver la infección. Asimismo, se considera que H. pylori es la causa del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT).
 

Cambios inmunitarios
 

Durante la infección por H. pylori se observa un aumento significativo de linfocitos Th1, lo que causa la muerte de las células epiteliales mediante diversos mecanismos. Las citocinas y las moléculas inflamatorias resultantes aumentan la apoptosis inducida por las bacterias H. pylori.
El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF-α (TRAIL) es un ligando de los linfocitos T que suele causar muerte celular en líneas de células transformadas, pero no en células primarias normales. Cuando las células gástricas son expuestas a H. pylori, sobreviene apoptosis mediada por TRAIL, lo que sugiere que los linfocitos T infiltrantes desempeñan un papel en la muerte de células gástricas de mecanismo inmunitario durante la infección por H. pylori. Esta vía regula positivamente la caspasa 8, que envía señales de muerte a las
mitocondrias.
La inflamación crónica de la mucosa gástrica que se observa en la infección por H. pylori se debe, en gran medida, a la activación y la infiltración de linfocitos T. La interacción de las células epiteliales gástricas con las bacterias recluta neutrófilos y linfocitos; esto causa liberación de IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α e IFN-γ. El TNF-α y la IL-1 liberados inducen regulación positiva de CCL20 en las células epiteliales gástricas. La molécula CCL20 interactúa con su ligando, CCR6, presente en las células dendríticas y algunos linfocitos T de memoria. Esta interacción recluta linfocitos T de memoria CD45 a los sitios inflamatorios; esto implica que los linfocitos T infiltrantes son linfocitos CD4 activados, que causan gastritis crónica secundaria a infección por H. pylori.
Dos locus genéticos de H. pylori se asocian con inflamación crónica y progresión a cáncer: CagA y VacA. CagA es un producto génico de las bacterias H. pylori positivas para CagA. El producto CagA es internalizado por las células epiteliales mediante un sistema de translocación. La tirosina es fosforilada por Src cinasas. El CagA fosforilado induce cambios en las células epiteliales. Las infecciones por estas cepas particulares se asocian con neoplasias gástricas y linfomas del MALT.
La aparición de linfomas del MALT requiere infección por H. pylori: como ya se mencionó, la colonización bacteriana recluta linfocitos. La erradicación de las bacterias H. pylori induce remisión de los linfomas del MALT. Los linfomas son de linaje de linfocitos B a través de una interacción entre CD40 y CD40L, aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción. De modo similar, VacA es una proteína que causa vacuolización en ciertas líneas celulares, incluidas células gástricas. Bloquea la multiplicación de los linfocitos T al detener el ciclo celular en la interfase G 1 /S fagocitan estas moléculas y forman vacuolas intracelulares llenas de lípidos (células espumosas). Estas células espumosas forman las placas ateroescleróticas. A medida que transcurre el tiempo, las células espumosas mueren y dejan atrás placas con centros necróticos acelulares.
Un casquete fibroso cubre el centro necrótico y, cuando esta cápsula se rompe, se forma un trombo como resultado de la interacción de los restos con el sistema de coagulación. El mecanismo indirecto se observa cuando la vasculatura es expuesta a microorganismos o a contaminación. En estos dos mecanismos se forman trombos que causan innumerables complicaciones, incluidos accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. 

 

Diferenciación celular involucrada en la inflamación vascular crónica

La oxidación de las moléculas de lípidos, ya sea moléculas de colesterol oxidadas o libres, parece iniciar la activación endotelial y de las moléculas de adhesión, que desencadenan la cascada inflamatoria.
Tras la iniciación de la respuesta inflamatoria en los vasos (en general, por infección o lesión), los polimorfonucleares, principalmente neutrófilos, infiltran la zona afectada, seguidos de monocitos. Los monocitos CD14 y CD16 son los leucocitos clave involucrados en esta reacción.
Estos dos tipos celulares secretan diversos niveles de TNF-α e IL-10. Luego, los monocitos se diferencian a macrófagos después de migrar al sitio de inflamación. Los macrófagos M1 producen IL-1β y TNF-α, y participan en la respuesta de Th1. Los macrófagos M2 producen IL-10 e IL-12, y contribuyen a la reacción de Th2.
 

La IL-12 secretada por monocitos y macrófagos estimula a los linfocitos NK. Los linfocitos NK también son activados por contacto intercelular directo entre monocitos o macrófagos y receptores de NK.
Los linfocitos NK van a producir IFN-γ, lo que crea un circuito de retroalimentación positiva al inducir mayor diferenciación de monocitos a macrófagos. De modo similar, el IFN-γ causa agresión oxidativa en la pared vascular, reclutamiento adicional de células inflamatorias y disfunción vascular por angiotensina II.
Los monocitos, los macrófagos diferenciados y los linfocitos NK contribuyen a la formación de placas. Se sabe que estas placas contienen TLR2 y TLR4. La ausencia o la disminución de la cantidad de TLR2 y TLR4 reducen el crecimiento de las lesiones ateroescleróticas.
Más aún, estas lesiones pueden mostrar regresión cuando se revierte el reclutamiento de monocitos y macrófagos; estas células presentan antígenos de la placa a linfocitos T y B indiferenciados del bazo.
Los antígenos forman epítopos específicos de oxidación, que se convierten en una diana para los macrófagos, los anticuerpos y las proteínas plasmáticas innatas. 46 El sistema inmunitario innato causa regresión de las placas. 

 

Mecanismo de activación indirecta
 

Tratamiento
 

Las estrategias terapéuticas en la gastritis inducida por H. pylori están destinadas a erradicar el microorganismo. Algunos estudios demuestran reversión de la gastritis atrófica y el restablecimiento de la arquitectura glandular normal con la resolución de la infección.