Inflamación vascular crónica

El infarto de miocardio, la principal causa de morbimortalidad en el mundo occidental, se produce como resultado de la ateroesclerosis, la hipertensión, la diabetes mellitus o el metabolismo lipídico disfuncional, que inducen vasoconstricción coronaria. La inmunidad innata contribuye a la iniciación y la progresión de la ateroesclerosis. 

 

 

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de las arterias de grande y mediano calibre. Hay dos mecanismos por los cuales la inflamación vascular crónica causa ateroesclerosis. El primero, conocido como mecanismo directo, se produce cuando las lipoproteínas quedan atrapadas en el espacio subendotelial de la pared arterial y sufren diversos cambios. Este mecanismo provoca una respuesta inflamatoria, que recluta macrófagos y linfocitos T. Los macrófagos fagocitan estas moléculas y forman vacuolas intracelulares llenas de lípidos (células espumosas). Estas células espumosas forman las placas ateroescleróticas. A medida que transcurre el tiempo, las células espumosas mueren y dejan atrás placas con centros necróticos acelulares.
Un casquete fibroso cubre el centro necrótico y, cuando esta cápsula se rompe, se forma un trombo como resultado de la interacción de los restos con el sistema de coagulación. El mecanismo indirecto se observa cuando la vasculatura es expuesta a microorganismos o a contaminación. En estos dos mecanismos se forman trombos que causan innumerables complicaciones, incluidos accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.
 

Diferenciación celular involucrada en la inflamación vascular crónica
 

La oxidación de las moléculas de lípidos, ya sea moléculas de colesterol oxidadas o libres, parece iniciar la activación endotelial y de las moléculas de adhesión, que desencadenan la cascada inflamatoria.
Tras la iniciación de la respuesta inflamatoria en los vasos (en general, por infección o lesión), los polimorfonucleares, principalmente neutrófilos, infiltran la zona afectada, seguidos de monocitos. Los monocitos CD14 y CD16 son los leucocitos clave involucrados en esta reacción.
Estos dos tipos celulares secretan diversos niveles de TNF-α e IL-10. Luego, los monocitos se diferencian a macrófagos después de migrar al sitio de inflamación. Los macrófagos M1 producen IL-1β y TNF-α, y participan en la respuesta de Th1. Los macrófagos M2 producen IL-10 e IL-12, y contribuyen a la reacción de Th2.
La IL-12 secretada por monocitos y macrófagos estimula a los linfocitos NK. Los linfocitos NK también son activados por contacto intercelular directo entre monocitos o macrófagos y receptores de NK.
Los linfocitos NK van a producir IFN-γ, lo que crea un circuito de retroalimentación positiva al inducir mayor diferenciación de monocitos a macrófagos. De modo similar, el IFN-γ causa agresión oxidativa en la pared vascular, reclutamiento adicional de células inflamatorias y disfunción vascular por angiotensina II.
Los monocitos, los macrófagos diferenciados y los linfocitos NK contribuyen a la formación de placas. Se sabe que estas placas contienen TLR2 y TLR4. La ausencia o la disminución de la cantidad de TLR2 y TLR4 reducen el crecimiento de las lesiones ateroescleróticas.
Más aún, estas lesiones pueden mostrar regresión cuando se revierte el reclutamiento de monocitos y macrófagos; estas células presentan antígenos de la placa a linfocitos T y B indiferenciados del bazo.
Los antígenos forman epítopos específicos de oxidación, que se convierten en una diana para los macrófagos, los anticuerpos y las proteínas plasmáticas innatas. 46 El sistema inmunitario innato causa regresión de las placas.
 

Mecanismo de activación indirecta

Tratamiento
 

Las estrategias terapéuticas en la gastritis inducida por H. pylori están
destinadas a erradicar el microorganismo. Algunos estudios demuestran
reversión de la gastritis atrófica y el restablecimiento de la arquitectura
glandular normal con la resolución de la infección.
 

Inflamación vascular crónica 

El infarto de miocardio, la principal causa de morbimortalidad en el mundo occidental, se produce como resultado de la ateroesclerosis, la hipertensión, la diabetes mellitus o el metabolismo lipídico disfuncional, que inducen vasoconstricción coronaria. La inmunidad innata contribuye a la iniciación y la progresión de la ateroesclerosis.
La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de las arterias de grande y mediano calibre. Hay dos mecanismos por los cuales la inflamación vascular crónica causa ateroesclerosis. El primero, conocido como mecanismo directo, se produce cuando las lipoproteínas quedan atrapadas en el espacio subendotelial de la pared arterial y sufren diversos cambios. Este mecanismo provoca una respuesta inflamatoria, que recluta macrófagos y linfocitos T. 

Los macrófagos

Los pacientes con enfermedades autoinmunitarias, los fumadores y los individuos expuestos a altos niveles de contaminación presentan un riesgo más alto de infarto de miocardio. Todos estos estados inducen mayores concentraciones de citocinas inflamatorias. Se considera que estas citocinas se perpetúan en la circulación sistémica, son captadas por las paredes vasculares e inician la formación de placas. Asimismo, el tabaquismo y la contaminación pueden contribuir a la oxidación de partículas lipídicas, que inician el mecanismo indirecto de inflamación vascular.
El siguiente mecanismo de activación indirecta se relaciona con la disfunción de las partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Tradicionalmente, se ha considerado que las HDL son cardioprotectoras al transportar el colesterol de las placas al hígado, donde es convertido en bilis y, después, excretado. Las HDL también transportan la enzima paraoxonasa, que es un antiinflamatorio y un antioxidante, y puede prevenir la ateroesclerosis. Los pacientes con enfermedades autoinmunitarias presentan disfunción de esta enzima, junto con expresión disfuncional de las moléculas de adhesión. Se considera que estos pacientes oxidan las partículas de lipoproteínas de baja densidad a una mayor velocidad. Los pacientes con patología cardiovascular también tienen HDL disfuncionales, aunque no se conoce con claridad el mecanismo.
El último mecanismo conocido de activación indirecta de las placas ateroescleróticas depende de la inmunidad humoral. Los pacientes con ateroesclerosis generan autoanticuerpos contra los fosfolípidos oxidados del interior de las placas ateroescleróticas. Estos anticuerpos parecen ser generados a partir de la interacción con la pared celular bacteriana (PAMP) o con células apoptósicas (DAMP). Así como la contaminación aérea aumenta las citocinas, algunos autores opinan que esta exposición contribuye a la producción de los autoanticuerpos.
 

Opciones terapéuticas

La oxidación de las LDL es el mecanismo desencadenante primario de la cascada inflamatoria vascular crónica. Otros mediadores importantes son los epítopos específicos de oxidación, el TNF-α y los linfocitos T y B CD4 + . Muchas de las opciones terapéuticas existentes se encuentran, por ahora, en etapa de investigación.
En modelos murinos se están utilizando anticuerpos contra los epítopos específicos de oxidación para explorar la reducción de la aterogenia. Los anticuerpos contra TNF-α se aplican de manera similar para evaluar la mejoría de la patología cardiovascular en estudio. En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio clínico con canakinumab. Este anticuerpo monoclonal desactiva la
IL-1β, lo que reduce la patología cardiovascular en pacientes con enfermedad existente. El estudio ha demostrado menores concentraciones de proteína C reactiva, pero todavía debe mostrar disminución de las concentraciones de lipoproteínas. La oxidación de los lípidos es el principal mecanismo de activación, y la reducción de las concentraciones de lipoproteínas desde el comienzo es el
método de prevención más eficaz. Se requiere más investigación para determinar el tratamiento óptimo cuando ya se ha establecido la inflamación vascular.