Enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno autoinmunitario que abarca colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. No se conoce bien la etiología precisa. Se considera que la EII es multifactorial, con una combinación de causas genéticas, ambientales e intestinales que promueven una respuesta inmunitaria prolongada. En particular, el sistema inmunitario ataca las bacterias que normalmente viven en una relación simbiótica con la luz del huésped. La secreción de mediadores proinflamatorios es indefinida y altera la microflora, con la consiguiente perturbación de la homeostasis gastrointestinal.

 

 Cambios fisiopatológicos
 

La pared intestinal está formada por cuatro capas: mucosa, submucosa, muscular propia y adventicia. La capa mucosa crea una barrera entre el contenido del tubo digestivo y los órganos abdominales. Esta capa está compuesta por células epiteliales y células caliciformes secretoras de moco, junto con glándulas endocrinas que secretan diversas hormonas digestivas. La característica general de la EII es la solución de continuidad en esta capa, junto con la alteración de la secreción mucosa. La enfermedad de Crohn se localiza en cualquier parte del tubo digestivo; «de la boca al ano» es un adagio común empleado para describir la enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa consiste en inflamación crónica limitada, en general, al intestino grueso, con algo de «ileítis por reflujo». Por lo general, la enfermedad de Crohn es un proceso transmural, que afecta todas las capas de la pared intestinal.
 

También se manifiesta por granulomas con mayor frecuencia que la colitis ulcerosa. La colitis ulcerosa es un proceso más superficial, que afecta principalmente la capa epitelial. Las características distintivas son los cambios hemorrágicos y la distorsión de la arquitectura de las criptas.
 

Manifestaciones clínicas y diagnóstico
 

Desde el punto de vista sintomático, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn tienen manifestaciones clínicas similares, con algunas diferencias definidas. Todos los pacientes presentan dolor abdominal y pérdida de peso; los pacientes con colitis ulcerosa tienden a presentar diarrea sanguinolenta y dolor en el cuadrante inferior izquierdo, mientras que los pacientes con enfermedad de Crohn presentan más a menudo obstrucción, con dolor en el cuadrante inferior derecho.
 

La EII se puede diagnosticar de varias maneras, incluidas colonoscopía con biopsia mucosa o endoscopia con cápsula para evaluar la salud de la mucosa. Las biopsias pueden resultar útiles para diferenciar la enfermedad de Crohn de la colitis ulcerosa sobre la base de la profundidad de la inflamación y la presencia de granulomas. La tomografía computarizada y la resonancia magnética son útiles para evaluar otras manifestaciones intraabdominales de la EII.
 

Activación inmunitaria en la enfermedad inflamatoria intestinal
 

La translocación de las bacterias y las sustancias químicas intestinales a través de la capa mucosa inicia una cascada proinflamatoria. El ciclo comienza con la diferenciación y la proliferación de linfocitos T a linfocitos Th. Los linfocitos Th pueden ser de la subclase Th1, que suelen secretar citocinas proinflamatorias, o de la subclase Th2, que secretan citocinas antiinflamatorias. Los linfocitos Th1 forman parte de la vía inmunitaria mediada por células, mientras que los linfocitos Th2 intervienen en la inmunidad humoral. Asimismo, los linfocitos Th1
y Th2 se regulan negativamente entre sí; las citocinas Th1 inhiben la vía Th2, y viceversa. La EII es impulsada, fundamentalmente, por una respuesta inmunitaria Th1.
 

Podría decirse que el TNF-α es la citocina más importante involucrada en la vía de la EII. Las células mononucleares producen TNF-α, IL-6, IL-12 e IL-23 tras la activación de los TLR (como sucede cuando bacterias gramnegativas se unen a estos receptores). Luego, la secreción de TNF-α regula positivamente la proteína cinasa activada por mitógeno y el NF-kB, que participan en una vía de retroalimentación positiva, que aumenta aún más la producción de TNF-α. 37 Esta vía del TNF-α también regula positivamente la producción de caspasa 8, un importante mediador de la apoptosis de células intestinales; esto sugiere que, aunque la alteración de la integridad de la mucosa causa una respuesta inflamatoria, la respuesta en sí misma induce una mayor interrupción de la barrera protectora.
 

La vía de la cinasa Janus (JAK)/transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) es otra cascada importante en la producción de EII. Cuatro miembros de la vía JAK —JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina cinasa 2— utilizan factores de transcripción de STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STST5B, STAT6) para regular las respuestas de citocinas. Las JAK fosforilan los STAT, que regulan positivamente ciertos genes que intervienen en la respuesta inflamatoria. La vía JAK/STAT regula la IL-6, la IL-12 y la IL-23, que están muy involucradas en la EII. La IL-12 induce diferenciación de los linfocitos T a linfocitos Th1 y desencadena la producción de TNF-α por los linfocitos NK. La IL-23 induce la propagación de un subgrupo de linfocitos Th conocidos como linfocitos Th17, que producen TNF-α e IL-6. Hay estudios que sugieren que la IL-6 es importante en la respuesta inflamatoria crónica, sobre todo en las enfermedades autoinmunitarias. La IL-12 y la IL-23 son importantes para la activación inmunitaria sistémica y la
inflamación intestinal, respectivamente. 

Inmunoterapia en la enfermedad inflamatoria intestinal
 

Los tratamientos actuales de la EII tienen por objeto modular la respuesta inmunitaria crónica. Los anticuerpos anti-TNF-α, como infliximab, adalimumab y certolizumab, han mostrado reducir la respuesta inflamatoria asociada a EII. El tofacitinib es un inhibidor de la JAK y, si bien por ahora solo está aprobado para tratar la artritis reumatoide, se están llevando a cabo varios estudios para evaluar su eficacia en la EII. El ustekinumab se une a IL-12 e IL-23 y bloquea de manera
eficaz su actividad, y también se están realizando estudios clínicos para determinar su utilidad en la EII.