COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Los PAMP y las alarminas pueden ser reconocidos por receptores de tipo Toll (TLR), que son sensores microbianos localizados en la membrana plasmática y los endosomas de diversas células, incluidos fagocitos y células epiteliales, involucrados en la respuesta inmunitaria.

Los TLR presentan un dominio de unión y un dominio de señalización, y el reconocimiento de señales extracelulares de peligro de microbios o de tejido necrótico desencadena la producción de numerosas proteínas que estimulan aún más la respuesta inmunitaria.

El descubrimiento de los TLR, denominados así por la proteína Toll inicial que fue identificada en Drosophila melanogaster, determinó un avance importante en el conocimiento de la inmunidad innata. La búsqueda de TLR comenzó con la identificación del receptor de interleucina 1 (IL-1R), un receptor de la citocina proinflamatoria interleucina 1 (IL-1) que es sabido que causa fiebre, la activación de los linfocitos T y la respuesta de fase aguda. En cambio, la vía de señalización para el antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra) era un misterio, porque se desconocía la función del dominio citosólico del receptor. Un avance fundamental fue el descubrimiento de que este motivo era homólogo al de la proteína Toll de D. melanogaster. En aquel entonces se sabía que Toll cumplía funciones dependientes del factor nuclear kB (NF-kB) en una vía de desarrollo de Drosophila que promovía la polaridad dorsoventral y, además, se sabía que se activaba una vía dependiente de NF-kB de los linfocitos B en respuesta al lipopolisacárido (LPS), un componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas. 

Asimismo, se había demostrado que IL-1 activaba la señalización de NF-kB. 1. Esta evidencia sugirió que el IL-1R y las vías inflamatorias de los mamíferos compartían vías dependientes de NF-kB similares a las de Toll en D. melanogaster. Descubrimientos ulteriores revelaron que
la activación del receptor Toll 10b inducía la producción de péptidos antimicrobianos a través de una vía dependiente de NF-kB. 1 En 1997 se identificó el primer TLR de mamíferos, hToll, renombrado después como TLR4, que mostró inducir CD80, que causa estimulación concomitante de las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T a través de CD28.
Este descubrimiento aportó parte de la evidencia inicial de un vínculo entre los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos; sin embargo, la función de los TLR en los mamíferos continuaba siendo poco clara. 1 Finalmente, la función de los TLR en la inmunidad de los mamíferos se tornó evidente al estudiar el LPS, el componente de endotoxina hallado en las bacterias gramnegativas que causa septicemia grave. En esa época se sabía que los ratones con desactivación génica de Lps d eran resistentes a los efectos del LPS, lo que sugirió que la expresión del gen desactivado era necesaria para generar una respuesta inmunitaria al LPS. En 1998, Beutler clonó el Lps d y lo identificó definitivamente como TLR4. Trabajos posteriores mostraron que el TLR4, junto con un correceptor MD2, actuaba como un receptor de LPS. 1 Además del LPS, el TLR4 reconoce otras alarminas endógenas, incluida la proteína de choque térmico 70, la proteína del grupo de movilidad alta box 1 (HMGB1), ácidos grasos saturados y dominio extra A de la fibronectina de tipo III. Además, el TLR4 fue implicado como mediador de inflamación estéril en modelos animales de shock hemorrágico, lesión por isquemia-reperfusión y reparación de heridas. Por ejemplo, la lesión pulmonar inducida por hemorragia en ratones mostró ser dependiente de la activación del TLR4.

Los TLR activan las cascadas antipatógenos en respuesta a los DAMP, mientras que otro complejo denominado inflamasoma responde a señales intracelulares de peligro. Los inflamasomas son grandes complejos citoplásmicos que contiene receptores de tipo NOD (NLR). Los NLR son proteínas citoplásmicas con repeticiones ricas en leucina que sirven de andamiaje y elementos sensores del inflamasoma. De modo similar a los TLR, algunos NLR responden a microbios extraños, así como a señales endógenas. El reconocimiento de una señal intracelular de peligro por el inflamasoma activa las caspasas, proteasas intracelulares producidas como zimógenos inactivos, que desencadenan cascadas inflamatorias que expresan
IL-1β e IL-18.

Respuesta inflamatoria

La rotura celular como consecuencia del traumatismo causa liberación de contenidos intracelulares, como trifosfato de adenosina y ácido úrico, que se sabe que activan los inflamasomas. Por ejemplo, el ácido úrico, que forma cristales de urato monosódico en la artropatía gotosa, activa el inflamasoma NALP3, con la consiguiente producción de IL-1 e inflamación aguda. El descubrimiento de mutaciones en los genes que regulan la IL-1 en dos síndromes autoinflamatorios de comienzo temprano, síndrome periódico asociado a criopirina y la deficiencia de IL-1Ra, llevó al uso exitoso de fármacos dirigidos a IL-1 en ambos síndromes y, más adelante, en cuatro estudios aleatorizados controlados que evaluaron el antagonismo de IL-1 en la gota. La investigación, que mostró que los cristales de colesterol y los ácidos grasos libres activan las vías del inflamasoma, ha generado interés por el tratamiento con antagonistas de IL-1 en la diabetes y la ateroesclerosis; sin embargo, los datos son menos claros.